Les lymphocytes T

Les lymphocytes T sont des lymphocytes différenciés par la présence sur leurs membranes de récepteurs spécifiques.

Capacités de reconnaissance des lymphocytes T

Différences entre les capacités des lymphocytes T et des lymphocytes B :

Chez les lymphocytes B , l'antigène est natif et soluble.

Chez les lymphocytes T, il est reconnu sous forme de fraction et il n'est pas soluble mais absorbé à la surface d'une cellule, dite cellule présentatrice de l'antigène (CPA ). Cette cellule ne présente l'antigène que dans un contexte particulier, c'est à dire grâce à des molécules CMH qui sont de type I ou II.

Les similarités entre les lymphocytes B et les lymphocytes T

Ils reconnaissent l'antigène grâce à des récepteurs spécifiques de l'antigène qui sont ancrés à la membrane par des domaines trans-membranaires constitués par 2 chaînes :

1 lourde et 1 légère pour les lymphocyte B.
1 TCR à 2 chaînes de même longueur α-β ou γ -δ pour les lymphocytes T

Ces chaînes ont en commun la juxtaposition de domaines constants et de domaines variables, ces derniers étant chargés de la reconnaissance de l'antigène. Les gènes codant pour ces zones de variabilité sont fabriqués lors de la maturation des lymphocytes B et des lymphocytes T par des événements de recombinaison somatiques de 3 types de segments de gènes : les segments V, D, J (les segments D n'existant pas dans tous les locus, par exemples ils sont absents des chaînes κ et λ).

Dans les 2 cas, ces unités de reconnaissances TCR et BCR, sont associées à des molécules trans-membranaires permettant la transduction du signal. Celle-ci se fait par Ig α ou Ig β pour les lymphocytes B. Pour les lymphocytes T par CD3 qui est un gros complexe moléculaire de plusieurs chaînes α, β, ε, ξ toutes ces molécules associées comprennent de longs domaines intracellulaires comportant des motifs d'enchaînement d'acides aminés particuliers dont les tyrosines seront phosphorilées grâce à une cascade de phénomènes constituant la transduction du signal.

Les phénomènes recombinatoires

Les lymphocytes. expriment soit α-β, soit γ-δ mais jamais les deux à la fois.

Les gènes de structure sont situés sur différents chromosomes.

Pour les lymphocytes T :une chaîne lourde, chaîne 14, partie distale du bras long proche du télomère et des chaînes légères chaîne.2 κ et chaîne 22 λ.

Pour le TCR le locus δ est inclus dans le locus α, ils sont situés sur la chaîne 14 bras long près du centromère ; ces gènes ne sont pas recombinés.

Le locus upsilon est situé sur la chaîne.7, sur le bras court le locus β sur le bras long de la chaîne 7.

Les phénomènes de recombinaison sont les même que ceux du BCR des lymphocytes B ; ils se font grâce à des signaux de recombinaison catalysés par des enzymes de recombinaison codées par les gènes RAG1 et RAG2 ; une inactivation de ces gènes entraîne une absence d'immunité.

Les différents types de lymphocytes T

95% R α- β, ils reconnaissent les peptides présentés par les CMH I et les CMH II.
5% R upsilon- δ, ils sont surtout associés aux muqueuses et à la peau ; ils ont un rôle fondamental dans les défenses initiales contre l'agent infectieux :

une partie de ces cellules reconnaît l'Ag soluble,
l'autre est spécifique des liposaccharides présentés par des CPA spécifiques qui ressemblent aux molécules CMH de classe I ou molécule CD1.

α β reconnaît une fraction d'antigène présentée par des CMH I ou des CMH II.

Les molécules du CMH

Les molécules de classe I (CMH I )

Le complexe HLA est le complexe d'histocompatibilité humain ; il existe 3 gènes principaux:

o HLA-A

o HLA-B

o HLA-C

ainsi que 3 gènes apparentés:

HLA-G
HLA-F
HLA-E

HLA correspond à l'antigène trouvé sur les leucocytes, mais il est en réalité présent au niveau de tous les tissus de l'organisme. Plus les gens sont différents, plus il y a de rejet de greffe, car ces molécules étant très variables, elles provoquent des réponses immunitaires puisque leur rôle consiste à présenter les peptides endogènes mais uniquement si c'est peptides proviennent du non-soi.

Le CMHI est constitué par:

une chaîne α qui est codée par les gènes du CMH
une chaîne β 2 (microglobuline ) qui existe sous forme soluble dans le plasma
un petit peptide (10 acides aminés) est présent au niveau de la gouttière créée par le repliement de la chaîne β (2 hélices α et 1 feuillet β au-dessous ).

La variabilité est concentrée au niveau de la gouttière (parois et plancher ) : à ce niveau il existe un foyer de mutation très important ; par contre le domaine proche de la membrane est très conservé d'un allèle à l'autre et même d'une espèce à l'autre. Ceci a pour conséquence qu'un rejet de greffe est dû à une reconnaissance de l'antigène et que physiologiquement la capacité à présenter l'antigène est différente d'un individu à l'autre.

HLA est différent d'un individu à l'autre alors qu'il est constant pour un même individu.

Les molécules de classe II (CMH II)

Les plus connues sont :

HLA-DR

HLA-DR

HLA-DQ

Elles sont constituées de 2 chaînes : 1 α et 1 β ; elles sont plus courtes, présentent une partie proximale semblable aux Ig et une partie distale ( NH2 terminale ) dont le repliement dans l'espace forme une gouttière similaire à celle des CMH I mais pouvant accueillir des peptides de 15 acides aminés car cette gouttière n'est pas bordée.

Il existe une variabilité au niveau des zones protéiques constituant la gouttière ; cette variabilité a des conséquences en ce qui concerne les transplantations puisqu'une absence de compatibilité, surtout au niveau du locus HLA-DR, entraîne un rejet.

Ces hétéro dimères α et β sont codés par un ensemble de gènes situés sur le chromosome 6. Les chaînes α sont codées par des gènes dits A ,et les β par des gènes dits B .

I1 existe 3 gènes A situés sur des locus différents du chromosome 6 : DRA, DQA, DPA ; de même, pour les gènes B, on trouve : DRB, DQB, et DPB.

Ces gènes sont très polymorphes, excepté DRA qui ne possède qu'un seul allèle. DRB présente 200 formes alléliques et DQB entre 20et 35.La variation allélique porte sur les séquences codant les acides aminés formant la gouttière où s'insère le peptide antigénique. La capacité à présenter un peptide spécifique varie donc d'un individu à un autre.

Les cellules exprimant des molécules (m) HLA II présentent en même temps les 3 hétéro dimères α et β dérivant des séquences DR, DQ, et DP. La chaîne α traduite à partir de la séquence DRA ne pourra se combiner qu'avec la chaîne β dérivant de DRB. Il en est de même pour DQA et DQB, et, DPA et DPB.

Calculons combien de m HLA II un individu exprime : la plupart du temps , nous sommes hétérozygotes pour les gènes DRB, DQB, DQA, DPB et DPA (très polymorphes ), mais homozygotes pour les gènes DRA.

Pour chacun des 3 hétéro dimères dérivant de DR, DP , ou DQ , il existe 3 combinaisons possibles : 12 m HLA II différentes. Il faut cependant en soustraire 2 car les DRA sont constants.

localisation des molécules HLA

Les m HLA I sont présentes dans toutes les cellules exceptées les globules rouges.

Les m HLA II sont constitutivement exprimées par les monocytes, les macrophages et les lymphocytes B. Cependant une grande variété de cellules peuvent exprimer les m HLA II quand elles sont stimulées par l'interféron γ.

Les mécanismes de présentation de l’antigène

phagocytose et endocytose de l'antigène

Après la phagocytose ou l'endocytose, la vésicule contenant l'Antigène va fusionner avec une vésicule lysosomiale. L'abaissement du pH permet la dégradation enzymatique de l'Ag en peptides.

Dans l'ergastoplasme ou elles sont synthétisées, les m HLA II sont couplées à des protéines chaperonnes appelées : les chaînes invariantes. Ces chaînes se replient de telle manière que leur extrémité NH2 terminale vient se glisser dans la gouttière de la m HLA II.

Dans l'appareil de Golgi, la m HLAII est glycosylée et on assiste à un clivage de la chaîne invariante qui laisse sont extrémité NH2term dans la gouttière.

Le but à présent est de procéder à l'échange du peptide invariant pour le peptide étranger provenant de la dégradation de l'Ag. Cet échange est réalisé par la molécule DM qui est codée par des gènes du CMH. Elle s'apparente à la m HLA II.

Elle a pour origine 2 gènes DMA et DMB codant un hétéro dimère α et β. L'échange a lieu dans l'appareil trans de Golgi où il y a fusion entre l'endosome contenant le peptide et la vésicule golgienne contenant la mHLA.

Tous ces mécanismes ont lieu dans des cellules présentatrices de l'Ag (CFA) : macrophages, lymphocytes B (LB) et polynucléaires activés. Les CFA présentent 1' Ag à un lymphocyte T .

infection de la cellule par un virus . une bactérie, un parasite...

Prenons l'exemple du virus. Le génome viral va coder des protéines virales qui vont être dégradées par le protéasome en peptides. Ces derniers vont être transportés vers le réticulum endoplasmique par les protéines TAPI et TAP2. Le réticulum endoplasmique est le lieu de synthèse des m HLA I.

Quand le peptide arrive au niveau du réticulum endoplasmique, il est associé à la chaîne α à la β2 micro globuline pour former un complexe moléculaire stable qui est exporté à la surface de la cellule.

Les lymphocyte T vont alors détecter le peptide dans la m HLA II et déclencher une réponse de type cellulaire.

Remarque : Si la gouttière avait exposé un peptide du soi, il n'y aurait normalement pas eu de lymphocyte T pour le reconnaître car les lymphocytes T reconnaissant le soi ont été délété au niveau du thymus.

Les m HLA II reconnaissent les peptides exogènes et les m HLA I reconnaissent les peptides endogènes.

Reconnaissance de l'antigène par les cellules T

Interaction entre un LTCD4+ et une CFA (macrophage)

II y a une double interaction :

entre les parties variables du TCR et le peptide
entre les parties variables du TCR et les berges de la gouttière de la m HLA II.

D'autres molécules vont venir stabiliser l'interaction :

CD4 du lymphocyte T qui interagit avec les parties constantes de la m HLA II et qui envoie un signal d'activation à la cellule via une tyrosine kinase.
CD3 située de part et d'autre du TCR

Des molécules d'adhésion cellulaire sont aussi mises enjeu :

	sur le lymphocyte T	sur la CFA
	CD2	LFA3
Les couples	LFA1	ICAM1
	CD28	B71etB72

CD28, B71 et B72 sont impliquées dans la discussion des cellules. CD28 est indispensable à l'activation des cellules T. On parle de signal accessoire. S'il survient un asynchronisme entre le signal accessoire et le signal principal délivré par le TCR, la cellule se met dans un état de non-réponse définitive : L'état d'anergie.

Interaction entre un LTCD8 et une cellule cible

La cellule infectée, pouvant être n'importe qu'elle cellule de l'organisme sauf un globule rouge, exprime une m HLA I à sa membrane.

Les parties variables du TCR interagissent avec le peptide d'origine endogène et ainsi qu'avec les berges de la gouttière.

La molécule CD8 interagit avec les parties constantes du TCR et transmet un signal d'activation à la cellule T via une tyrosine kinase.

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