Cytomégalovirus

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Herpesvîridae - βherpes virînae

(spectre d’hôte très étroit - cycle infectieux long)

Structure - Morphologie des Herpesviridae

Génome :

230kb
2 segments de séquences non répétées: UL et US encadrés de séquences répétées : 4 isomères

Capside

162 capsomères
pUL86 ou Major capsid protein (155kd)
pUL46 (34kd): permet l’ancrage de l’ADN génomique

Tégument ou matrice

constitué de 7 protéines principales
ppUL32 (20 % des protéines totales)
ppUL83: pp65, dans les corps denses cytoplasmiques

Enveloppe

gpUL55 —> précurseur —> gB (épitope de neutralisation)
gpUL75 ou gH

Interactions virus-cellule

Culture

sur fibroblastes humains embryonnaires de poumons (MRC-5)

Schéma de multiplication

fixation : (enveloppe)
Fusion enveloppe virale - membrane cellulaireLibération de la capside et migration vers le noyau (ADN viral détectable en 48 h dans le noyau).
Les protéines virales synthétisées dans le cytoplasme migrent vers le noyau : formation de capsides immatures.
incorporation de l’ADN viral
Enveloppement dans le feuillet interne de la membrane nucléaire – migration dans le réticulum endoplasmique.
Libération de virions 12àh après le début de l’infection.

effet cytopathique

Foyers de grandes cellules réfringentes.

Transcription séquentielle des gènes viraux : 3 phases

Phase très précoce : 0à 2h

Protéines de régulation de la réplication (IEA) sous contrôle de protéines virales provenant du virion

Phase précoce : 2 à 20 h

protéines précoces : enzymes de réplication

ADN polymerase UL54
UL97: protéine kinase

Phase tardive : après 20 h

protéines de structure

UL86 : protéine
UL46 : protéine
UL8O : protéine

majeure du core mineure d’assemblage

Interactions virus-hôte

Peu pathogène chez l’immunocompétent, le CMV peut être responsable d’infection~ sévères chez le foetus et l’immunodéprimé.

Physiopathologie

Réservoir strictement humain

Contaminations

sexuelles (les plus fréquentes) congénitales : pendant la grossesse à l’accouchement, ou périnatales
iatrogènes (transfusions - greffes)

Dissémination virale par virémie

virus présent dans les monocytes-macrophages les polynucléaires (virions phagocytés)

Atteinte des organes cibles

moelle osseuse, placenta, glandes salivaires poumons, rein, Foie, tube digestif, SNC, oreille interne, nerfs périphériques, œil, peau, endothélium capillaire.
Les lésions tissulaires sont dues à des destructions des cellules infectée par des cellules immunes.
Rôle dans les rejets de greffe

latence

Dans les leucocytes – monocytes
Dans les tissus : rein, Poumon – cellule endothéliales

Réactivations

Fréquentes chez les immunodéprimés
Réinfections possibles.

Clinique

Infection de l’adulte sain

Souvent inapparente

Forme habituelle (8% des syndromes mononucléosiques) fièvre, syndrome mononucléosique,cytolyse hépatique, myalgies.

Formes plus rares

Thrombopénie – anémie hémolytique – Encéphalites – Colites – Guillain-Barré

Infections congénitales et périnatales

Infection maternelle le plus souvent inapparente ou syndrome infectieux banal.

transmission maternofoetale fréquente (1 % des nouveaux-nés sont viruriques à la naissance).

Suspicion lors d’atteinte clinique de la mère, lors d’hypotrophie ou retard de croissance intrautérin visibles à l’échographie.
Maladie des inclusions cytomégaliques – atteinte généralisée – décès fréquents sinon retard psychomoteur – microcéphalies.

Infections de diagnostic tardif: retard mental, surdité (5 à 15% des enfants infectés in utero).

Infections périnatales: pneumopathie la plus fréquente

Infections des greffés

les infections les plus graves surviennent chez les greffés de moelle osseuse et coeur-poumon
manifestations : fièvre persistante, leucopénie et thrombopénie, ± élévation des transaminases vers la 8^ème semaine après la greffe. souvent associées au rejet de greffe.
Linfection à CMV est une complication majeure après transplantation.

Infections chez les sidéens

les manifestations les plus fréquentes pneumopathies interstitielles, les choriorétinites qui surviennent chez 30% des patients et les colites.

Epidémiologie

L’infection à CMV est endémique dans le monde. La séroprévalence est inversement corrélée au niveau socio-économique. Elle est de 50 % en Europe chez les adultes et de 100 % dans les pays en voie de développement.

Chez les sujets infectés, le virus peut être détecté dans les urines, la salive, k pharynx, les larmes, le lait, le sperme et sur le col de l’utérus.

Après la primoinfection, l’excrétion est prolongée dans les urines mais peut être intermittente.

Les périodes habituelles de transmission sont :

La période des premiers rapports sexuels
La période périnatale ou la grossesse
Le virus peut être transmis lors de transfusions de produits sanguins syndrome post-transfusionnel), ou lors de transplantations. Des réactivations et des réinfections peuvent aussi survenir chez des receveurs séropositifs.

Diagnostic

Les prélèvements

Ils sont différents selon les circonstances cliniques.

Sang prélevé sur héparine : recherche d’une virémie par culture et d’une antigénémie.
Sang prélevé sur EDTA (recherche d’une ADNémie cellulaire
d’une ADNémie plasmatique)
Salive
biopsie colique.
LBA (liquide lavage bronchoalvéolaire).
LCR (encéphalite — Guillain-Barré).
Urines: recherche d’une virurie.

Les techniques du diagnostic direct

Culture sur cellules MRC5 - ECP spécifique apparu tardivement, le plus souvent après 3 semaines.
Culture rapide : détection des antigènes IEA grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux spécifiques, dès le 2^ème jour de culture.
Antigénémie : détection de l’antigène pp65 dans les noyaux des polynucléaires: technique quantitative.
PCR (technique la plus sensible) — Recherche d’ADN viral, éventuellement d’ARNm viral quantification possible (charge virale) réalisée sur le plasma détection dans des leucocytes.

Les techniques du diagnostic indirect

Sérologies lgG, et lgM - technique ELISA
présence possible d’lgM lors des réactivations

Etude de la sensibilité des souches aux antiviraux

Tests phénotypiques et génotypiques

Situations cliniques particulières

Diagnostic d’une cytomegalovirose chez un nouveau-né

prélèvement usuel : urines
prélèvement pharyngé

Diagnostic d’une cytomégalovirose chez une femme enceinte

1^er temps:

recherche d’une séroconversion
recherche d’lgM spécifiques
avidité des lgG
virémie
virurie

2ème temps:

· le diagnostic prénatal ne peut être réalisé que si la mère n’est pas virémique

· recherche de virus dans le liquide amniotique par culture et PCR (diagnostic effectué par un biologiste accrédité pour le diagnostic prénatal)

Traitement

Analogues nucléosidiques

Ganciclovir - analogue de la guanine (déhydroxy propoxyméthyl guanine): DHPG actif sous forme de GCV triphosphate existence de mutants résistants: mutations du gène de l’ADN pol = UL54 mutations de la phosphotransférase UL97

BHCG - analogue de la guanine

HPMPC - analogue de la cytosine - cidofovir

Analogue des pyrophosphates

Foscarnet - PFA - phosphonoformate

inhibition de l’ADN polymérase virale

En cours d’évaluation

Oligonucléotides antisens
Antiprotéases - inhibition de l’assemblage des virions

Indications:

Chez les greffés de moelle et les sidéens, le traitement préemptif de l’infection est initié dès l’apparition d’une antigénémie ou ADNémie leucocytaire.

L’efficacité virologique se traduit par la négativation de l’antigénémie ou de l’ADNémie en 7à 10 jours.

En pratique :

traitement d’attaque - lors d’une atteinte aigué
traitement préemptif dès l’apparition d’une antigénémie ou ADNémie leucocytaire
traitement d’entretien chez les greffés et les sidéens (doses réduites)
prophylaxie primaire en cours d’évaluation

Prévention

Utilisation de sang provenant de patients dépourvus d’anticorps CMV lors des transfusions aux patients séronégatifs (enfants,femmes enceintes, greffés, sidéens).
ACV et GCV peuvent être utilisés à titre prophylactique

Vaccins en cours d’évaluation

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