Herpesvîridae - βherpes [3] virînae

(spectre d’hôte très étroit - cycle infectieux long)

Structure - Morphologie des Herpesviridae [4]

Génome :

230kb
2 segments de séquences non répétées: UL et US encadrés de séquences répétées : 4 isomères

Capside

162 capsomères
pUL86 ou Major capsid protein (155kd)
pUL46 (34kd): permet l’ancrage de l’ADN génomique

Tégument ou matrice

constitué de 7 protéines principales
ppUL32 (20 % des protéines totales)
ppUL83: pp65, dans les corps denses cytoplasmiques

Enveloppe

gpUL55 —> précurseur [5] —> gB (épitope de neutralisation)
gpUL75 ou gH

Interactions virus-cellule

Culture

sur fibroblastes humains embryonnaires de poumons (MRC-5)

Schéma de multiplication

• fixation [6] : (enveloppe)
• Fusion enveloppe virale - membrane cellulaire [7]Libération de la capside et migration vers le noyau (ADN viral [8] détectable en 48 h dans le noyau).
• Les protéines virales synthétisées dans le cytoplasme [9] migrent vers le noyau : formation de capsides immatures.
• incorporation [10] de l’ADN viral
• Enveloppement dans le feuillet interne de la membrane [11] nucléaire – migration dans le réticulum endoplasmique.
• Libération de virions 12àh après le début de l’infection [12].

effet [13] cytopathique

Foyers de grandes cellules réfringentes.

Transcription séquentielle des gènes viraux : 3 phases

Phase très précoce : 0à 2h

• Protéines de régulation de la réplication (IEA) sous contrôle de protéines virales provenant du virion

Phase précoce : 2 à 20 h

protéines précoces : enzymes de réplication

• ADN polymerase UL54
• UL97:      protéine [14] kinase

Phase tardive : après 20 h

protéines de structure

• UL86 : protéine
• UL46 : protéine
• UL8O : protéine

majeure du core mineure d’assemblage

Interactions virus-hôte

Peu pathogène [15] chez l’immunocompétent, le CMV peut être responsable d’infection~ sévères chez le foetus [16] et l’immunodéprimé.

Physiopathologie

Réservoir strictement humain

Contaminations

sexuelles (les plus fréquentes) congénitales : pendant la grossesse à l’accouchement, ou périnatales
iatrogènes (transfusions - greffes)

Dissémination virale par virémie

virus présent dans les monocytes-macrophages les polynucléaires (virions phagocytés)

Atteinte des organes cibles

moelle osseuse, placenta [17], glandes salivaires poumons, rein, Foie [18], tube digestif [19], SNC, oreille [20] interne, nerfs périphériques, œil, peau, endothélium [21] capillaire [22].
Les lésions tissulaires sont dues à des destructions des cellules infectée par des cellules immunes.
Rôle dans les rejets de greffe

latence [23]

Dans les leucocytes – monocytes
Dans les tissus : rein, Poumon [24] – cellule endothéliales

Réactivations

Fréquentes chez les immunodéprimés
Réinfections possibles.

Clinique

Infection de l’adulte sain

Souvent inapparente

Forme habituelle (8% des syndromes mononucléosiques) fièvre, syndrome [25] mononucléosique,cytolyse hépatique [26], myalgies.

Formes plus rares

Thrombopénie – anémie hémolytique [27] – Encéphalites – Colites – Guillain-Barré

Infections congénitales et périnatales

Infection maternelle le plus souvent inapparente ou syndrome [28] infectieux banal.

transmission [29] maternofoetale fréquente (1 % des nouveaux-nés sont viruriques à la naissance).

• Suspicion lors d’atteinte clinique de la mère, lors d’hypotrophie [30] ou retard [31] de croissance intrautérin visibles à l’échographie.
• Maladie des inclusions cytomégaliques – atteinte généralisée – décès fréquents sinon retard psychomoteur [32] – microcéphalies.

Infections de diagnostic [33] tardif: retard mental, surdité (5 à 15% des enfants infectés in utero).

Infections périnatales: pneumopathie [34] la plus fréquente

Infections des greffés

les infections les plus graves surviennent chez les greffés de moelle osseuse et coeur-poumon
manifestations : fièvre persistante, leucopénie [35] et thrombopénie, ± élévation des transaminases vers la 8^ème semaine après la greffe. souvent associées au rejet de greffe.
Linfection à CMV est une complication [36] majeure après transplantation.

Infections chez les sidéens

les manifestations les plus fréquentes pneumopathies interstitielles, les choriorétinites qui surviennent chez 30% des patients et les colites.

Epidémiologie

L’infection à CMV est endémique [37] dans le monde. La séroprévalence est inversement corrélée au niveau socio-économique. Elle est de 50 % en Europe chez les adultes et de 100 % dans les pays en voie de développement.

Chez les sujets infectés, le virus peut être détecté dans les urines, la salive, k pharynx, les larmes, le lait, le sperme et sur le col de l’utérus.

Après la primoinfection, l’excrétion [38] est prolongée dans les urines mais peut être intermittente.

Les périodes habituelles de transmission sont :

• La période des premiers rapports sexuels
• La période périnatale ou la grossesse
• Le virus peut être transmis lors de transfusions de produits sanguins syndrome post-transfusionnel), ou lors de transplantations. Des réactivations et des réinfections peuvent aussi survenir chez des receveurs séropositifs.

Diagnostic

Les prélèvements

Ils sont différents selon les circonstances cliniques.

Les techniques du diagnostic direct

• Culture sur cellules MRC5 - ECP spécifique apparu tardivement, le plus souvent après 3 semaines.
• Culture rapide : détection [43] des antigènes IEA grâce à l’utilisation d’anticorps [44] monoclonaux spécifiques, dès le 2^ème jour de culture.
• Antigénémie : détection de l’antigène [45] pp65 dans les noyaux des polynucléaires: technique quantitative.
• PCR (technique la plus sensible) — Recherche d’ADN viral, éventuellement d’ARNm viral quantification possible (charge virale) réalisée sur le plasma détection dans des leucocytes.

Les techniques du diagnostic indirect

Sérologies lgG, et lgM - technique ELISA
présence possible d’lgM lors des réactivations

Etude de la sensibilité des souches aux antiviraux

Tests phénotypiques et génotypiques

Situations cliniques particulières

Diagnostic d’une cytomegalovirose chez un nouveau-né

• prélèvement usuel : urines
• prélèvement pharyngé

Diagnostic d’une cytomégalovirose chez une femme enceinte

1^er temps:

• recherche d’une séroconversion
• recherche d’lgM spécifiques
• avidité des lgG
• virémie
• virurie

2ème temps:

·         le diagnostic prénatal ne peut être réalisé que si la mère n’est pas virémique

·         recherche de virus dans le liquide amniotique par culture et PCR (diagnostic effectué par un biologiste accrédité pour le diagnostic prénatal)

Traitement

Analogues nucléosidiques

Ganciclovir - analogue de la guanine (déhydroxy propoxyméthyl guanine): DHPG actif sous forme de GCV triphosphate existence de mutants résistants: mutations du gène de l’ADN pol = UL54 mutations de la phosphotransférase UL97

BHCG - analogue de la guanine

HPMPC - analogue de la cytosine - cidofovir

Analogue des pyrophosphates

Foscarnet - PFA - phosphonoformate

inhibition [46] de l’ADN polymérase virale

En cours d’évaluation

• Oligonucléotides antisens
• Antiprotéases - inhibition de l’assemblage des virions

Indications:

Chez les greffés de moelle et les sidéens, le traitement préemptif de l’infection est initié dès l’apparition d’une antigénémie ou ADNémie leucocytaire [47].

L’efficacité virologique se traduit par la négativation de l’antigénémie ou de l’ADNémie en 7à 10 jours.

En pratique :

• traitement d’attaque - lors d’une atteinte aigué
• traitement préemptif dès l’apparition d’une antigénémie ou ADNémie leucocytaire
• traitement d’entretien chez les greffés et les sidéens (doses réduites)
• prophylaxie [48] primaire [49] en cours d’évaluation

Prévention

• Utilisation de sang provenant de patients dépourvus d’anticorps CMV lors des transfusions aux patients séronégatifs (enfants,femmes enceintes, greffés, sidéens).
• ACV et GCV peuvent être utilisés à titre [50] prophylactique